抗结肠癌药物研发有了新型候选分子

2022-06-29 15:30:44     来源:科技日报

科技日报记者 赵汉斌

结直肠癌是严重威胁人类健康的第三大高发肿瘤。6月29日,记者从中国科学院昆明植物研究所获悉,该所与香港中文大学合作,首次报道了去芳化异戊烯基取代酰基间苯三酚类天然产物的抗结肠癌机制和体内实验,为抗结肠癌药物的研发提供了一类新型候选分子。

结直肠癌由结肠癌、直肠癌和肛门癌组成,其中,结肠癌的发病率和死亡率最高,分别高达59.5%和61.7%。重要的是,结肠癌患者的死亡与癌细胞的转移密切相关。研究表明,脂肪非典型钙粘蛋白1(FAT1)是促进癌细胞迁移和生长的关键基因,与正常结肠组织相比,其在结肠癌细胞的质膜上会高表达。因此,研发能够抑制该蛋白表达和下游信号通路的先导分子,是开发新的抗结肠癌药物的重要突破口。

PPAP类天然产物抗结肠癌活性研究示意图。昆明植物研究所供图

昆明植物研究所许刚专题组长期从事藤黄科植物中多环多异戊烯基取代酰基间苯三酚类(PPAP)天然产物的研究,先后报道了系列结构新颖的高活性离子通道激活剂、抑制剂及多个抗肿瘤活性天然化合物。PPAP是一类具有异戊二烯和聚酮杂合生源的天然产物,全球已报道超过1000个;去芳化的异戊烯基取代酰基间苯三酚作为其中的一个亚型,由于结构相对简单,尚未受到足够重视,截至目前仅报道50余个。

近期,许刚专题组从西南金丝梅中发现46个去芳化的异戊烯基取代酰基间苯三酚类化合物,包括1种新颖骨架和20个新化合物,是目前该类化合物报道最系统的工作之一。专题组与香港中文大学刘碧珊研究组合作,发现系列该类化合物对人结肠癌细胞株具有显著的细胞毒活性。初步构效关系探讨表明,末端双键和4-OH是该类成分重要的活性基团。机制研究发现这两个化合物可显著抑制肿瘤细胞中FAT1等表达,并促进新的肿瘤抑制基因表达。在动物体内实验中,还能显著抑制肿瘤生长,且给药后对动物体重无显著影响,具有较高的安全性。

国际期刊《欧洲药物化学杂志》近日发表了相关成果。


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